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Die niedermolekulare Substanz 4SC-208 greift an zwei Kinasen an, die an der Signalübertragung im Hedgehog/GLI-Signalweg beteiligt sind. Der Hedgehog/GLI-Signalweg wiederum spielt eine wichtige Rolle dabei, dass Krebsgewebe entsteht, sich vermehrt und überlebt. Es hat sich herausgestellt, dass Krebsstammzellen durch Hemmung des Hedgehog/GLI-Signalwegs sehr effektiv daran gehindert werden können, neue Metastasen oder Tumorherde zu bilden.

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Entwicklungsprofil

4SC ist überzeugt davon, dass 4SC-208 ein vielversprechender Kandidat auf dem Gebiet der Krebsstammzellen ist und plant die Substanz so weit voranzubringen, dass damit klinische Studien durchgeführt werden können. Dabei wird sich 4SC auf Krebsindikationen konzentrieren, in welchen Resistenzen gegenüber Therapien auftreten, die auf den Hedgehog/GLI-Signalweg abzielen.

4SC-208 wurde bereits in einigen präklinischen in vivo Modellen untersucht. Zur Ermöglichung klinischer Phase-I-Studien werden derzeit regulatorisch vorgeschriebene präklinische Experimente durchgeführt.

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Wissenschaftlicher Hintergrund

In fast jedem Tumor gibt es Krebsstammzellen, die dafür verantwortlich sind, dass Krebs wieder ausbricht oder Metastasen entstehen. Um einen vollständigen Rückgang der Krebserkrankung zu erreichen, ist es entscheidend, gegen diese Krebsstammzellen vorzugehen.

In Krebsstammzellen wiederum spielt der Hedgehog/GLI-Signalweg eine wichtige Rolle. Bisher klinisch untersuchte Hedgehog-Blocker greifen noch vor dem Transkriptionsfaktor GLI in den Signalweg ein, nämlich auf Höhe des vorgeschalteten Proteins SMO. In Krebsstammzellen wird der Hedgehog/GLI-Signalweg allerdings meist erst nach SMO auf Höhe von GLI aktiviert.

Das einzigartige kleine Molekül 4SC-408 greift genau dort, auf Höhe von GLI, in den Hedgehog/GLI-Signalweg ein. Das verleiht 4SC-208 ein breites Anwendungsspektrum in verschiedensten Krebsindikationen, in welchen der Hedgehog/GLI-Signalweg eine Rolle spielt, bei gleichzeitiger Vermeidung des größten Nachteils von SMO-Inhibitoren – der Bildung von Resistenzen. 4SC-208 zielt auf zwei neue Kinasen ab, deren Rolle als Schlüsselregulatoren von GLI durch 4SC entdeckt wurde.

Lesen Sie die Publikation

Dass in Krebszellen gerade die Schritte nach SMO entscheidend sind, konnte sowohl in genetisch modifizierten Medullablastom-Zelllinien mit beständiger GLI-Expression als auch in Pankreas-Zelllinien mit GLI-Expression, die durch TGF-β induzierbar ist, gezeigt werden. Im Gegensatz zum sehr wirksamen 4SC-208, hat der SMO-Antagonist Vismodegib in der Pankreas-Zelllinie keinerlei Aktivität gezeigt. Diese Ergebnisse unterstreichen die Überlegenheit von 4SC-208 als Inhibitor des Hedgehog/GLI-Signalwegs und bestätigen die Wirksamkeit in Krebsstammzellen, während SMO-Inhibitoren unwirksam bleiben.

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