Überblick
Resminostat ist ein oral verabreichter Histon-Deacetylase- (HDAC) Inhibitor. Resminostat könnte eine neue Behandlungsmöglichkeit für zahlreiche Krebserkrankungen werden, sowohl in Form von Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten.
In präklinischen Modellen hat Resminostat die HDAC-Enzyme der Klassen I, IIB und IV gehemmt – unter anderem das HDAC6-Protein, das bei der Bildung von Metastasen aktiv ist. Resminostat kann Patienten wesentliche Vorteile bieten, da es Tumorwachstum und Metastasierung hemmt, zu Tumorrückgang führt und die körpereigene Immunantwort gegen Krebs verstärkt.
Klinisches Entwicklungsprofil
Die klinische Entwicklung von Resminostat ist derzeit auf kutanes T-Zell-Lymphom (cutaneous T-cell lymphoma, CTCL) ausgerichtet. 4SC und sein japanischen Partner Yakult Honsha haben Resminostat zudem in mehreren anderen Krebsindikationen untersucht.
Dem Sicherheitsprofil der Substanz liegt die Anwendung bei mehr als 300 Patienten zugrunde und Studien haben gezeigt, dass Resminostat in verschiedenen Indikationen in der Monotherapie und in Kombination mit anderen Medikamenten gut verträglich ist. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Magen-Darm-Beschwerden (d. h. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall), Müdigkeit und Thrombozytopenie (nur wenige Plättchen im Blut). Meist sind die Nebenwirklungen gering bis moderat, erträglich und reversibel.
Partnerschaften
Yakult Honsha Co., Ltd. (Yakult Honsha, Tokyo, Japan)
Im April 2011 gewährte die 4SC AG Yakult Honsha eine exklusive Lizenz für die Entwicklung und Vermarktung von Resminostat in Japan.
Wissenschaftlicher Hintergrund
Resminostat ist ein wirksamer Inhibitor von HDAC-Enzymen der Klassen I, IIB und IV mit besonderer Aktivität gegen HDAC6. In pharmakologischen Untersuchungen hat Resminostat abhängig von der Dosierung HDAC-Enzyme gehemmt und die Acetylierung von Histon- und nicht-Histon-Proteinen bewirkt. Dadurch wurden in Krebszellen die Genexpression und fehlerhafte Steuerung von Signalwegen verändert, z.B. der WNT-Signalweg, der bei der Ausdifferenzierung von Zellen eine Rolle spielt. Veränderungen bei der Zelldifferenzierung sind sehr häufig die Ursache dafür, dass Tumore wachsen und sich ausbreiten und dass der Tumor auf Krebstherapien nicht mehr anspricht.
In Zelllinien des kutanen T-Zell-Lymphoms (CTCL) hat Resminostat die Expression von Th1-assoziierten Genen hoch- und die von Th2-assoziierten Genen herunterreguliert. Es wird davon ausgegangen, dass ein Ungleichgewicht zwischen Th1- und Th2-Zellen zur Pathogenese von CTCL beiträgt; insbesondere eine erhöhte Expression von Th2-Genen wird mit dem Fortschreiten der Krankheit in Verbindung gebracht.
Ergänzend zu diesen bedeutenden Effekten auf die Differenzierung von Krebszellen führt Resminostat dazu, dass das Immunsystem das Krebsgewebe besser bekämpfen kann. Erstens können Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) durch den Wirkstoff Krebszellen besser erkennen und abtöten, zweitens werden Tumor-assoziierte Antigene, die die Funktion von T-Zellen unterstützen, verstärkt exprimiert und präsentiert, und drittens werden unspezifische immunsuppressive Mechanismen unterdrückt.
In vivo hat Resminostat in mehreren Xenograft-Mausmodellen mit menschlichen Tumoren merkbar gegen Krebs gewirkt. Die Kombination von Resminostat mit etablierten Medikamenten wie Irinotecan oder Sorafenib hat weitere additive Effekte gezeigt.