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4SC-202 ist ein oral verabreichter niedermolekularer Wirkstoff zur Behandlung von Krebs. Die Substanz hemmt die Enzyme Histon-Deacetylase (HDAC) 1, 2 und 3, die vermutlich eine wichtige Rolle bei der Regulierung von fehlgesteuerten Signalwegen in Krebszellen spielen.

Präklinische Untersuchungen haben gezeigt, dass 4SC-202 die Umgebung von Tumorzellen so verändert, dass der Tumor durch das körpereigene Immunsystem angegriffen werden kann. 4SC-202 ist also ausgezeichnet dafür geeignet, zur Krebsbekämpfung mit Checkpoint-Inhibitoren kombiniert zu werden, die ihrerseits die Immunreaktion verstärken.

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Klinisches Entwicklungsprofil

4SC-202 wurde in einer klinischen Phase-I-Studie TOPAS mit 24 intensiv vorbehandelten Patienten untersucht, die an verschiedenen Arten von Blutkrebs litten. 4SC-202 wurde bis auf wenige kontrollierbare Nebenwirkungen gut vertragen. Mit einer 28 Monate anhaltenden vollständigen und einer 8 Monate anhaltenden teilweisen Remission konnten bereits vielversprechende Anzeichen auf Wirksamkeit beobachtet werden. Die Krankheit wurde bei 83% der Patienten kontrolliert und bei 50% anhaltend stabilisiert.

Neben dem Potenzial von 4SC-202 als Monotherapie bei Krebserkrankungen evaluiert 4SC Möglichkeiten verschiedener Kombinationstherapien, insbesondere im Bereich der Immunonkologie. Dazu hat 4SC die Phase-Ib/II-Studie SENSITIZE mit 4SC-202 in Kombination mit dem anti-PD-1 Antikörper Pembrolizumab (einem sogenannten Checkpoint-Inhibitor) bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom gestartet. Eine zweite Phase-II-Studie mit 4SC-202 in Kombination mit dem anti-PD-L1 Antikörper Avelumab (ebenfalls einem Checkpoint-Inhibitor), die von einem akademischen Partner in Magen-Darm-Krebs durchgeführt werden wird, soll in Kürze beginnen.

Sobald die Ergebnisse der genannten Studien vorliegen, plant 4SC eine zulassungsrelevante Studie mit 4SC-202 in Kombination mit einem Checkpoint-Inhibitor in Patienten mit fortgeschrittenem Merkelzellkarzinom (Merkel-cell carcinoma, MCC) zu starten, die nicht auf Behandlung mit PD-(L)1-Antikörpern ansprechen.

Klinische Studien

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Wissenschaftlicher Hintergrund

Eines der vielversprechendsten therapeutischen Konzepte in der Entwicklung von Krebsmedikamenten ist die Veränderung von Chromatin. 4SC-202 hemmt die Enzyme Histon-Deacetylase (HDAC) 1, 2 und 3.

Präklinische Experimente haben gezeigt, dass 4SC-202 die Fähigkeit besitzt, die Tumormikroumgebung zu modulieren, z. B. dadurch, dass Immunzellen in das Tumorgewebe einwandern. 4SC-202 hat die Immunreaktion gegen Krebszellen vor allem durch eine erhöhte Expression tumorassoziierter Antigene (TAA) und immunmodulatorischer Moleküle in Krebszellenlinien gestärkt. Darüber hinaus wurde in Tiermodellen das Eindringen von CD8-positiven T-Zellen in den Tumor verbessert und das Vorkommen von myeloid-abgeleiteten Supressorzellen (myeloid-derived suppressor cells, MDSC) reduziert. Nicht zuletzt hatte die Kombination von 4SC-202 mit Checkpoint-Inhibitoren einen zusätzlichen Effekt auf die Hemmung des Tumorwachstums – vermutlich aufgrund einer durch 4SC-202 vermittelten Veränderung in der Tumormikroumgebung, die zu einer Immunreaktion gegen das Krebsgewebe führt.

Die immunmodulatorischen Effekte von 4SC-202 können somit die Wirkung des Checkpoint-Inhibitors unterstützen. 4SC-202 verfügt daher über einzigartige Eigenschaften als Therapiepartner bei Krebserkrankungen, bei denen die tumorbekämpfende T-Zell-Antwort eine Rolle spielt.

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