4SC Produkte zur Auslizenzierung

Weitere Informationen erhalten Sie auf Anfrage.

4SC 205

4SC-205 ist ein Wirkstoff zur Behandlung von Krebs, der das Kinesin-Spindel-Protein Eg5 (KIF11) hemmt, das bei der Teilung und Vermehrung von Krebszellen eine wichtige Rolle spielt. Zellteilungs-Hemmer sind wirksame Krebstherapien, haben jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen auf das periphere Nervensystem. Durch den besonderen Wirkmechanismus von 4SC-205 verursacht die Substanz keine solchen Nebenwirkungen.

4SC-205 ist nach derzeitigem Wissensstand von 4SC derzeit der einzige oral verfügbare Eg5-Inhibitor in der klinischen Entwicklung. 4SC-205 wird oral in niedriger Dosierung verabreicht, damit die Substanz konstant im Körper verfügbar ist und ununterbrochen wirken kann. In verschiedenen präklinischen Studien wurde die Effektivität von 4SC-205 gegen Krebszellen bestätigt. In der Phase-I-Studie AEGIS hat sich die Substanz als sicher und gut verträglich erwiesen, zudem haben sich erste Anzeichen auf Wirksamkeit gezeigt.

4SC-205 ist bisher für China, Hong Kong, Taiwan und Macao an Guangzhou Link Health Pharma Co., Ltd (Link Health) lizenziert.

AEGIS – Erste Studie am Menschen mit 4SC-205 in soliden Tumoren

ClinicalTrials.gov

Die multizentrische, offene erste Studie am Menschen mit steigender Dosierung untersuchte 4SC-205 in Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen.

Poster Präsentationen

Kv1.3-Inhibitoren

Kv1.3 ist ein spannungsgesteuerter Ionenkanal, der in verschiedenen Zelltypen unterschiedliche Funktionen ausübt. Der Ionenkanal spielt unter anderem eine wichtige Rolle bei der Aktivierung und Reifung von T-Zellen. Die Inhibitoren des Ionenkanals Kv1.3 wurden von 4SC so gestaltet, dass sie „normale“ Immunzellen nicht schädigen, sondern nur auf chronisch stimulierte Zellpopulationen wirken. Auf diese Weise adressieren sie ein grundlegendes krankheitsverursachendes Prinzip bei einer Vielzahl von Autoimmunerkrankungen.

Domatinostat

Überblick

Domatinostat ist ein oral verabreichter niedermolekularer Wirkstoff zur Behandlung von Krebs. Die Substanz hemmt die Enzyme Histon-Deacetylase (HDAC) 1, 2 und 3, die vermutlich eine wichtige Rolle bei der Regulierung von fehlgesteuerten Signalwegen in Krebszellen spielen.

Präklinische Untersuchungen haben gezeigt, dass Domatinostat die Umgebung von Tumorzellen so verändert, dass der Tumor durch das körpereigene Immunsystem angegriffen werden kann. Domatinostat ist also ausgezeichnet dafür geeignet, zur Krebsbekämpfung mit Checkpoint-Inhibitoren kombiniert zu werden, die ihrerseits die Immunreaktion verstärken.

Klinisches Entwicklungsprofil

Domatinostat ist ein oral verabreichter, niedermolekularer, Klasse-I-spezifischer HDAC-Inhibitor. Domatinostat verstärkt die körpereigene Immunantwort gegen Krebs. Das Tumor- und das den Tumor umgebende Gewebe wird durch Domatinostat verändert, so dass der Tumor für das Immunsystem besser erkennbar und empfänglich für gleichzeitige Checkpoint-Inhibition wird. Immunzellen können damit leichter in den Tumor einwandern und diesen bekämpfen (Bretz et al., 2019).

Domatinostat wurde in einer Phase-I-Studie mit 24 intensiv vorbehandelten Patienten mit verschiedenen weit fortgeschrittenen Blutkrebsarten untersucht und hat sich als gut verträglich erwiesen (Tresckow et al., 2019). Mit einer vollständigen Remission und einem teilweisen Ansprechen konnten vielversprechende Anzeichen auf Wirksamkeit der Monotherapie beobachtet werden.

Neben dem Potenzial von Domatinostat als Monotherapie fokussierte die 4SC ihre Entwicklungsaktivitäten für Domatinostat auf die Evaluierung von Domatinostat als Partner in Kombinationstherapien, insbesondere im Bereich der Immunonkologie. Dazu hat 4SC eine Phase-Ib/II-Studie mit Domatinostat in Kombination mit dem anti-PD-1 Antikörper Pembrolizumab (einem sogenannten Checkpoint-Inhibitor) bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom durchgeführt – initiale Daten des ersten Teils der Studie wurden auf dem ESMO Kongress 2019 (Hassel et al., abstract #5545) präsentiert.

Eine zweite Phase-II-Studie mit Domatinostat in Kombination mit dem anti-PD-L1 Antikörper Avelumab (ebenfalls einem Checkpoint-Inhibitor) wurde von Prof. David Cunningham am The Royal Marsden NHS Foundation Trust (London, Vereinigtes Königreich) bei Patienten mit fortgeschrittenem, Mikrosatelliten-stabilem Magen-Darm-Krebs durchgeführt.

Darüber hinaus wurde in Zusammenarbeit mit dem Netherlands Cancer Institute in Amsterdam die DONIMI-Studie, eine multizentrische, Prüfarzt-initiierte Phase-Ib-Studie, durchgeführt, in der die Kombination von Domatinostat, Nivolumab und Ipilimumab an Hochrisikopatienten mit Melanom im Stadium III in einem neoadjuvanten Ansatz getestet wurde.

Wissenschaftlicher Hintergrund

Eines der vielversprechendsten therapeutischen Konzepte in der Entwicklung von Krebsmedikamenten ist die Veränderung von Chromatin. Domatinostat hemmt die Enzyme Histon-Deacetylase (HDAC) 1, 2 und 3.

Präklinische Experimente haben gezeigt, dass Domatinostat die Fähigkeit besitzt, die Tumormikroumgebung zu modulieren, z.B. dadurch, dass Immunzellen in das Tumorgewebe einwandern. Domatinostat hat die Immunreaktion gegen Krebszellen vor allem durch eine erhöhte Expression tumorassoziierter Antigene (TAA) und immunmodulatorischer Moleküle in Krebszellenlinien gestärkt. Darüber hinaus wurde in Tiermodellen das Eindringen von CD8-positiven T-Zellen in den Tumor verbessert und das Vorkommen von myeloid-abgeleiteten Supressorzellen (myeloid-derived suppressor cells, MDSC) reduziert. Nicht zuletzt hatte die Kombination von Domatinostat mit Checkpoint-Inhibitoren einen zusätzlichen Effekt auf die Hemmung des Tumorwachstums – vermutlich aufgrund einer durch Domatinostat vermittelten Veränderung in der Tumormikroumgebung, die zu einer Immunreaktion gegen das Krebsgewebe führt.

Die immunmodulatorischen Effekte von Domatinostat können somit die Wirkung des Checkpoint-Inhibitors unterstützen. Domatinostat verfügt daher über einzigartige Eigenschaften als Therapiepartner bei Krebserkrankungen, bei denen die tumorbekämpfende T-Zell-Antwort eine Rolle spielt.