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Überblick

Domatinostat ist ein oral verabreichter niedermolekularer Wirkstoff zur Behandlung von Krebs. Die Substanz hemmt die Enzyme Histon-Deacetylase (HDAC) 1, 2 und 3, die vermutlich eine wichtige Rolle bei der Regulierung von fehlgesteuerten Signalwegen in Krebszellen spielen.

Präklinische Untersuchungen haben gezeigt, dass Domatinostat die Umgebung von Tumorzellen so verändert, dass der Tumor durch das körpereigene Immunsystem angegriffen werden kann. Domatinostat ist also ausgezeichnet dafür geeignet, zur Krebsbekämpfung mit Checkpoint-Inhibitoren kombiniert zu werden, die ihrerseits die Immunreaktion verstärken.

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Klinisches Entwicklungsprofil

Domatinostat ist ein oral verabreichter, niedermolekularer, Klasse-I-spezifischer HDAC-Inhibitor. Domatinostat verstärkt die körpereigene Immunantwort gegen Krebs. Das Tumor- und das den Tumor umgebende Gewebe wird durch Domatinostat verändert, so dass der Tumor für das Immunsystem besser erkennbar und empfänglich für gleichzeitige Checkpoint-Inhibition wird. Immunzellen können damit leichter in den Tumor einwandern und diesen bekämpfen (Bretz et al., 2019).

Domatinostat wurde in einer Phase-I-Studie mit 24 intensiv vorbehandelten Patienten mit verschiedenen weit fortgeschrittenen Blutkrebsarten untersucht und hat sich als gut verträglich erwiesen (Tresckow et al., 2019). Mit einer vollständigen Remission und einem teilweisen Ansprechen konnten vielversprechende Anzeichen auf Wirksamkeit der Monotherapie beobachtet werden.

Neben dem Potenzial von Domatinostat als Monotherapie fokussiert die 4SC ihre Entwicklungsaktivitäten für Domatinostat auf die Evaluierung von Domatinostat als Partner in Kombinationstherapien, insbesondere im Bereich der Immunonkologie. Dazu hat 4SC eine Phase-Ib/II-Studie mit Domatinostat in Kombination mit dem anti-PD-1 Antikörper Pembrolizumab (einem sogenannten Checkpoint-Inhibitor) bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom gestartet – initiale Daten des ersten Teils der Studie wurden auf dem ESMO Kongress 2019 (Hassel et al., abstract #5545) präsentiert.

Eine zweite Phase-II-Studie mit Domatinostat in Kombination mit dem anti-PD-L1 Antikörper Avelumab (ebenfalls einem Checkpoint-Inhibitor) wird derzeit von Prof. David Cunningham am The Royal Marsden NHS Foundation Trust (London, Vereinigtes Königreich) bei Patienten mit fortgeschrittenem, Mikrosatelliten-stabilem Magen-Darm-Krebs durchgeführt.

Darüber hinaus wird in Zusammenarbeit mit dem Netherlands Cancer Institute in Amsterdam die DONIMI-Studie, eine multizentrische, Prüfarzt-initiierte Phase-Ib-Studie, durchgeführt, in der die Kombination von Domatinostat, Nivolumab und Ipilimumab an Hochrisikopatienten mit Melanom im Stadium III in einem neoadjuvanten Ansatz getestet wird.

Um dieses Entwicklungsprogramm voranzutreiben, hat die 4SC mit der Merck KGaA eine Liefervereinbarung für Avelumab (Anti-PD-L1-Antikörper) zur Durchführung von zwei klinischen Phase-II-Studien mit Domatinostat in Kombination mit Avelumab bei Patienten mit Merkelzell-Karzinom (MCC) im fortgeschrittenen Stadium, deren Erkrankung nach vorangegangener Anti-PD-(L)1-Monotherapie weiter fortschreitet (MERKLIN 2), sowie bei metastasierten nicht-vorbehandelten Patienten (MERKLIN 1), unterzeichnet.

Klinische Studien

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Wissenschaftlicher Hintergrund

Eines der vielversprechendsten therapeutischen Konzepte in der Entwicklung von Krebsmedikamenten ist die Veränderung von Chromatin. Domatinostat hemmt die Enzyme Histon-Deacetylase (HDAC) 1, 2 und 3.

Präklinische Experimente haben gezeigt, dass Domatinostat die Fähigkeit besitzt, die Tumormikroumgebung zu modulieren, z.B. dadurch, dass Immunzellen in das Tumorgewebe einwandern. Domatinostat hat die Immunreaktion gegen Krebszellen vor allem durch eine erhöhte Expression tumorassoziierter Antigene (TAA) und immunmodulatorischer Moleküle in Krebszellenlinien gestärkt. Darüber hinaus wurde in Tiermodellen das Eindringen von CD8-positiven T-Zellen in den Tumor verbessert und das Vorkommen von myeloid-abgeleiteten Supressorzellen (myeloid-derived suppressor cells, MDSC) reduziert. Nicht zuletzt hatte die Kombination von Domatinostat mit Checkpoint-Inhibitoren einen zusätzlichen Effekt auf die Hemmung des Tumorwachstums – vermutlich aufgrund einer durch Domatinostat vermittelten Veränderung in der Tumormikroumgebung, die zu einer Immunreaktion gegen das Krebsgewebe führt.

Die immunmodulatorischen Effekte von Domatinostat können somit die Wirkung des Checkpoint-Inhibitors unterstützen. Domatinostat verfügt daher über einzigartige Eigenschaften als Therapiepartner bei Krebserkrankungen, bei denen die tumorbekämpfende T-Zell-Antwort eine Rolle spielt.

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