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Überblick

Domatinostat ist ein oral verabreichter niedermolekularer Wirkstoff zur Behandlung von Krebs. Die Substanz hemmt die Enzyme Histon-Deacetylase (HDAC) 1, 2 und 3, die vermutlich eine wichtige Rolle bei der Regulierung von fehlgesteuerten Signalwegen in Krebszellen spielen.

Präklinische Untersuchungen haben gezeigt, dass Domatinostat die Umgebung von Tumorzellen so verändert, dass der Tumor durch das körpereigene Immunsystem angegriffen werden kann. Domatinostat ist also ausgezeichnet dafür geeignet, zur Krebsbekämpfung mit Checkpoint-Inhibitoren kombiniert zu werden, die ihrerseits die Immunreaktion verstärken.

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Klinisches Entwicklungsprofil

Domatinostat wurde in einer klinischen Phase-I-Studie TOPAS mit 24 intensiv vorbehandelten Patienten untersucht, die an verschiedenen Arten von Blutkrebs litten. Domatinostat wurde bis auf wenige kontrollierbare Nebenwirkungen gut vertragen. Mit einer 28 Monate anhaltenden vollständigen und einer 8 Monate anhaltenden teilweisen Remission konnten bereits vielversprechende Anzeichen auf Wirksamkeit beobachtet werden. Die Krankheit wurde bei 83% der Patienten kontrolliert und bei 50% anhaltend stabilisiert.

Neben dem Potenzial von Domatinostat als Monotherapie bei Krebserkrankungen evaluiert 4SC Möglichkeiten verschiedener Kombinationstherapien, insbesondere im Bereich der Immunonkologie. Dazu hat 4SC die Phase-Ib/II-Studie SENSITIZE mit Domatinostat in Kombination mit dem anti-PD-1 Antikörper Pembrolizumab (einem sogenannten Checkpoint-Inhibitor) bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom gestartet. Eine zweite Phase-II-Studie (EMERGE) mit Domatinostat in Kombination mit dem anti-PD-L1 Antikörper Avelumab (ebenfalls einem Checkpoint-Inhibitor) wird von Prof. David Cunningham am The Royal Marsden NHS Foundation Trust (London, Vereinigtes Königreich) in Patienten mit fortgeschrittenem, Mikrosatelliten-stabilem Magen-Darm-Krebs durchgeführt.

4SC bereitet derzeit zwei Phase-II-Studien mit Domationstat in Kombination mit einem Checkpoint-Inhibitor entweder als Erst- oder als Zweitlinientherapie im fortgeschrittenen Merkelzellkarzinom und Kollaborationspartner von 4SC weitere zwei Studien in verschiedenen Kombinationen und Behandlungslinien im Melanom vor.

Klinische Studien

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Wissenschaftlicher Hintergrund

Eines der vielversprechendsten therapeutischen Konzepte in der Entwicklung von Krebsmedikamenten ist die Veränderung von Chromatin. Domatinostat hemmt die Enzyme Histon-Deacetylase (HDAC) 1, 2 und 3.

Präklinische Experimente haben gezeigt, dass Domatinostat die Fähigkeit besitzt, die Tumormikroumgebung zu modulieren, z.B. dadurch, dass Immunzellen in das Tumorgewebe einwandern. Domatinostat hat die Immunreaktion gegen Krebszellen vor allem durch eine erhöhte Expression tumorassoziierter Antigene (TAA) und immunmodulatorischer Moleküle in Krebszellenlinien gestärkt. Darüber hinaus wurde in Tiermodellen das Eindringen von CD8-positiven T-Zellen in den Tumor verbessert und das Vorkommen von myeloid-abgeleiteten Supressorzellen (myeloid-derived suppressor cells, MDSC) reduziert. Nicht zuletzt hatte die Kombination von Domatinostat mit Checkpoint-Inhibitoren einen zusätzlichen Effekt auf die Hemmung des Tumorwachstums – vermutlich aufgrund einer durch Domatinostat vermittelten Veränderung in der Tumormikroumgebung, die zu einer Immunreaktion gegen das Krebsgewebe führt.

Die immunmodulatorischen Effekte von Domatinostat können somit die Wirkung des Checkpoint-Inhibitors unterstützen. Domatinostat verfügt daher über einzigartige Eigenschaften als Therapiepartner bei Krebserkrankungen, bei denen die tumorbekämpfende T-Zell-Antwort eine Rolle spielt.

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