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Überblick

Resminostat ist ein oral verabreichter Histon-Deacetylase- (HDAC-) Inhibitor mit innovativem epigenetischem Wirkmechanismus. Resminostat könnte eine neue Behandlungsmöglichkeit für zahlreiche Krebserkrankungen werden, sowohl in Form von Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten.

In präklinischen Modellen hat Resminostat die HDAC-Enzyme der Klassen I, IIB und IV gehemmt – unter anderem das HDAC6-Protein, das bei der Bildung von Metastasen aktiv ist – und greift auf diese Weise epigenetische Veränderungen in Krebszellen an. Resminostat kann Patienten wesentliche Vorteile bieten, da es Tumorwachstum und Metastasierung hemmt, zu Tumorrückgang führt und die körpereigene Immunantwort gegen Krebs verstärkt.

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Klinisches Entwicklungsprofil

Die klinische Entwicklung von Resminostat ist derzeit auf zwei Hauptindikationen ausgerichtet: Kutanes T-Zell-Lymphom (cutaneous T cell lymphoma, CTCL) und Leberkrebs (hepatocellular carcinoma, HCC). 4SC und sein japanischen Partner Yakult Honsha untersuchen Resminostat zudem in mehreren Indikationen wie Hodgkin-Lymphom (HL), Darmkrebs (colorectal carcinoma, CRC) und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (non-small cell lung cancer, NSCLC). Dem Sicherheitsprofil der Substanz liegt die Anwendung bei mehr als 300 westlichen und asiatischen Patienten zugrunde, weitere Daten zur Einschätzung werden fortlaufend erhoben.

In Studien hat sich gezeigt, dass Resminostat in verschiedenen Indikationen in der Monotherapie und in Kombination mit anderen Medikamenten gut verträglich ist. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Magen-Darm-Beschwerden (d. h. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall), Müdigkeit und Thrombozytopenie (nur wenige Plättchen im Blut). Meist waren die Nebenwirklungen gering bis moderat, erträglich und reversibel. Resminostat hat sich in mehreren Phase-II-Studien als wirksam erwiesen. Zusätzliche Erkenntnisse zur Wirksamkeit gewinnt 4SC in weiteren klinischen Studien.

Klinische Studien

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Partnerschaften

Yakult Honsha Co., Ltd. (Yakult Honsha, Tokyo, Japan)

Im April 2011 gewährte die 4SC AG Yakult Honsha eine exklusive Lizenz für die Entwicklung und Vermarktung von Resminostat in Japan.

Menarini  Asia-Pacific Holdings Pte Ltd. (Menarini, Singapur)

Im April 2015 gingen 4SC und Menarini eine Lizenzierungs- und Entwicklungspartnerschaft für Resminostat für den asiatisch-pazifischen Raum (APAC) ohne Japan ein.

Partnerschaften und Kollaborationen

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Wissenschaftlicher Hintergrund

Resminostat ist ein wirksamer Inhibitor der HDAC-Enzyme der Klassen I, IIB und IV mit besonderer Aktivität gegen das HDAC6-Protein. In pharmakologischen Untersuchungen hat Resminostat abhängig von der Dosierung HDAC-Enzyme gehemmt und die Acetylierung von Histon- und Nichthiston-Proteinen bewirkt. Dadurch wurden in Krebszellen die Genexpression und fehlerhafte Steuerung von Signalwegen verändert, z. B. der WNT-Signalweg, der bei der Ausdifferenzierung von Zellen eine Rolle spielt. Veränderungen bei der Zelldifferenzierung sind sehr häufig die Ursache dafür, dass Tumore wachsen und sich ausbreiten und dass der Tumor auf Krebstherapien nicht mehr anspricht.

In vitro hat Resminostat in Zelllinien aus kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) ähnliche Effekte gezeigt. Resminostat konnte wenig bösartige T-Zellen stabilisieren oder sogar fortgeschrittene Krankheitsstadien in weniger fortgeschrittene Stadien zurückführen. Das sind Hinweise darauf, dass die Substanz ein einzigartiges Potenzial sowohl für die Erhaltungstherapie als auch für die Behandlung von fortschreitendem CTCL hat.

Neben den Effekten auf die Differenzierung von Krebszellen führt Resminostat zu höherer Immunogenität. Erstens werden durch die Substanz Natural Killer- (NK-) Zellen besser erkannt und vernichtet. Zweitens werden Tumor-assoziierte Antigene, die die Funktion der T-Zellen unterstützen, besser exprimiert und präsentiert, und drittens werden unspezifische immunsuppressive Mechanismen unterdrückt.

In vivo hat Resminostat in mehreren Xenograft-Mausmodellen mit menschlichen Tumoren merkbar gegen Krebs gewirkt. Die Kombination von Resminostat mit etablierten Medikamenten wie Irinotecan oder Sorafenib hat die Wirksamkeit zusätzlichen über die Summe der Einzelwirksamkeiten hinaus erhöht.

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