Neue Daten zum epigenetischen Wirkmechanismus von 4SC-202
Proteine BRD4 und MYC entscheidend für 4SC-202-vermittelte Wirkung auf die Genexpression in Krebszellen
Planegg-Martinsried, 11. April 2017 – Die 4SC AG (4SC, FWB Prime Standard: VSC) gab heute bekannt, dass Prof. Steven A. Johnsen und sein Team an der Klinik für Allgemein, Viszeral- und Kinderchirurgie, Universitätsmedizin Göttingen, Deutschland, Daten einer präklinischen Kollaboration mit 4SC veröffentlicht haben, die neue Einblicke in den epigenetischen Wirkmechanismus des Krebsmedikaments 4SC-202 liefern.
4SC-202 ist ein oral verabreichter niedermolekularer Wirkstoff zur Behandlung von Krebs. 4SC-202 hat einen einzigartigen epigenetischen Wirkmechanismus und hemmt sowohl das Protein Lysin-spezifische Demethylase (LSD1) als auch Klasse I Histon-Deacetylasen (HDAC 1, 2 und 3), die eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Signalwegen in Krebszellen spielen. Durch 4SC-202-vermittelte Veränderungen im Methylierungs- oder Acetylierungsmuster von Histonproteinen (Verpackungsproteine, um welche die DNA gewickelt ist) wird die Expression bestimmter Gene erhöht oder vermindert. Diese Veränderungen führen letztlich dazu, dass die Krebszellen weiter ausdifferenzieren und sich weniger häufig teilen. Der Tumor hört auf zu wachsen und das Immunsystem kann ihn erkennen und zerstören.
4SC-202 beeinflusst die Genexpression über zwei wohlbekannte Akteure in Krebszellen
Prof. Johnsen und sein Team führten Experimente in mehreren Zelllinien für Bauchspeicheldrüsenkrebs durch. „Wir haben beobachtet, dass die durch 4SC-202 ausgelöste verstärkte Genexpression durch das Bromodomain-containing Protein 4 (BRD4) und MYC vermittelt werden. Die Zugabe von 4SC-202 verändert das epigenetische Muster von regulatorischen DNA-Sequenzen in der Nähe der Zielgene, so dass BRD4 und MYC mit diesen interagieren können“, erklärte Prof. Johnsen.
BRD4 ist ein gut charakterisierter „epigenetischer Leser“, der acetylierte Lysinsreste sowohl an Histon- als auch an Nicht-Histon-Proteinen erkennt und daran bindet. BRD4 spielt eine wichtige Rolle bei der speziell in Krebszellen veränderten Gentranskription. MYC seinerseits ist eines der am besten untersuchten Onkogene und wird häufig damit in Verbindung gebracht, dass Tumorgewebe wächst und die Krankheit voranschreitet. MYC ist an einer Vielzahl von biologischen Prozessen einschließlich Zellwachstum, Zellteilung und Zelltod beteiligt.
Prof. Johnsen weiter: „Wie unsere Daten zeigen, ist die durch 4SC-202 ausgelöste abgeschwächte Genexpression hingegen höchstwahrscheinlich mit Veränderungen der Acetylierungsmuster in regulatorischen DNA-Regionen assoziiert, die sich weiter von den Zielgenen entfernt befinden.“
Dr. med. Frank Hermann, Chief Development Officer bei 4SC, kommentierte: “Diese Daten liefern wertvolle neue Einblicke in die molekulare Wirkungsweise von 4SC-202 in Krebszellen. Ergänzend zu diesen direkten Auswirkungen auf die Krebszellen wissen wir, dass 4SC-202 weitere verschiedene biologische Effekte hat. Insbesondere verstärkt 4SC-202 die Immunantwort gegen das Krebsgewebe. Unter Berücksichtigung all dieser Effekte glauben wir, dass 4SC-202 ein sehr attraktiver Partner zur Kombination mit immun-onkologischen Therapien wie beispielsweise Checkpoint-Inhibitoren im Bereich Hämatologie und Onkologie ist. Deshalb planen wir, diese vielversprechende Kombination in Krebspatienten zu untersuchen, bei denen eine Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren allein nicht anspricht. In diesen Patienten können die epigenetischen Effekte von 4SC-202 dazu führen, dass sich das Krebsgewebe verändert und dass das Immunsystem reaktiviert wird, den Krebs zu bekämpfen.“
Originalveröffentlichung
Histone deacetylase class-I inhibition promotes epithelial gene expression in pancreatic cancer cells in a BRD4- and MYC-dependent manner.
Mishra VK, Wegwitz F, Kosinsky RL, Sen M, Baumgartner R, Wulff T, Siveke JT, Schildhaus HU, Najafova Z, Kari V, Kohlhof H, Hessmann E, Johnsen SA.
Nucleic Acids Research, https://doi.org/10.1093/nar/gkx212
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Weitere Informationen
Über 4SC-202
4SC-202 ist ein oral verabreichter niedermolekularer Wirkstoff zur Behandlung von Krebs. 4SC-202 hat einen einzigartigen epigenetischen Wirkmechanismus und hemmt sowohl das Protein Lysin-spezifische Demethylase (LSD1) als auch Klasse I Histon-Deacetylasen (HDAC 1, 2 und 3), die eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Signalwegen in Krebszellen spielen.
4SC-202 wurde in einer Phase-I-Studie mit 24 intensiv vorbehandelten Patienten mit verschiedenen weit fortgeschrittenen Blutkrebsarten untersucht und hat sich als verträglich erwiesen. Mit einer 28 Monate anhaltenden vollständigen und einer 8 Monate anhaltenden teilweisen Remission konnten bereits vielversprechende Anzeichen auf Wirksamkeit beobachtet werden.
In präklinischen Untersuchungen hat 4SC-202 die Tumor-gerichtete Immunantwort verstärkt. Die Behandlung mit 4SC-202 verändert dabei die Umgebung der Tumorzellen und bewirkt, dass mehr Immunzellen in den Tumor eindringen. Weitere präklinische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Kombination von 4SC-202 mit Checkpoint-Inhibitoren besser gegen Krebs gewirkt hat als die Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren allein. Damit bieten sich vielversprechende Chancen für die weitere klinische Entwicklung von 4SC-202 bei Patienten, die nach der Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren wieder rückfällig werden oder gar nicht erst auf eine solche Behandlung ansprechen.
Über epigenetische Krebstherapie
Epigenetische Veränderungen beeinflussen den Aktivitätszustand von Genen und bewirken, dass diese vermehrt oder weniger stark abgelesen werden, verändern jedoch nicht die Erbinformationen in der DNA selbst. Durch diesen Mechanismus können differenzierte Zellen, wie zum Beispiel der Lunge, Nerven oder Haut, trotz identischer genetischer Informationen sehr unterschiedliche Funktionen ausüben.
Beim Übergang einer Zelle zur Krebszelle spielen epigenetische Veränderungen eine ebenso wichtige Rolle wie Genmutationen. Die Epigenetik beeinflussen zu können, ist für die Krebstherapie äußerst vielversprechend. Epigenetische Wirkstoffe wie Resminostat und 4SC-202 von 4SC können diese epigenetischen Modifikationen wieder rückgängig machen. So unterbrechen oder bekämpfen die epigenetischen Krebswirkstoffe den für die Krebsentstehung verantwortlichen Mechanismus und machen die Krebszellen für das körpereigene Immunsystem sichtbar oder empfänglicher für eine immuntherapeutische Krebsbehandlung.
Epigenetische Wirkstoffe gelten als wachstumsstarker Zukunftsmarkt der Onkologie, da sie sowohl für monotherapeutische Ansätze als auch für die Kombination mit immunologischen Krebsmedikamenten und anderen therapeutischen Wirkstoffen vielversprechende Perspektiven bieten. Laut einem Bericht des Forschungs- und Beratungsunternehmens Grand View Research vom Oktober 2015 wird für den weltweiten Epigenetik-Markt im Jahr 2022 ein Umsatz von 16 Mrd. US-$ nach 4 Mrd. US-$ im Jahr 2014 erwartet.
Über 4SC
Das biopharmazeutische Unternehmen 4SC AG entwickelt niedermolekulare Medikamente, die Krebskrankheiten mit hohem medizinischen Bedarf durch epigenetische Mechanismen bekämpfen. Diese Medikamente sollen den Patienten innovative Behandlungsmöglichkeiten bieten, die erträglicher und wirksamer sind als bestehende Therapien und eine bessere Lebensqualität bieten. Die Kernprodukte des Unternehmens sind Resminostat, 4SC-202 und 4SC-208.
Die 4SC-Pipeline ist durch ein umfangreiches Patentportfolio geschützt und umfasst vielversprechende Produkte in verschiedenen Phasen der präklinischen und klinischen Entwicklung. 4SC geht für künftiges Wachstum und Wertsteigerung Partnerschaften mit Unternehmen der Pharma- und Biotechnologieindustrie ein und wird zugelassene Medikamente in ausgewählten Regionen schließlich eventuell auch selbst vermarkten. Das Unternehmen wurde 1997 gegründet und beschäftigte am 31. Dezember 2016 insgesamt 49 Mitarbeiter. 4SC ist seit Dezember 2005 im Prime Standard der Frankfurter Wertpapierbörse gelistet.
Zukunftsbezogene Aussagen
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Klinik für Allgemein, Viszeral- und Kinderchirurgie, Universitätsmedizin Göttingen (UMG)
Prof. Dr. Steven A. Johnsen, (Mayo Graduate School)
Leiter des Schwerpunkts Translationale Krebsforschung
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